После победы на экране появляются финальные титры, камера отдаляется и становится понятно, что Дюк играет в видеоигру находясь при этом в своём огромном особняке в компании двух симпатичных близняшек Холсен. Они предлагают Дюку посмотреть их новое музыкальное видео, но неожиданно трансляция прерывается. Диктор сообщает, что над Лас-Вегасом висит огромный инопланетный корабль. Выйдя в холл, Дюк видит его в окно. Пройдя по своему небоскребу в телестудию, Дюк узнает, что съемка телешоу с его участием отменена. Спустившись в свое тайное убежище, Дюк принимает сеанс видеосвязи с генералом и президентом США и получает задание не вмешиваться в происходящее, пока президент пытается вести переговоры с императором Циклоидом.

В здании появляются инопланетные штурмовики и свинокопы. Дюк вооружается и следует к турели, с помощью которой он сбивает инопланетный корабль. Тем временем пришельцы помещают земных женщин в коконы для транспортировки на другую планету. Пробравшись по своему отелю и казино, Дюк оказывается уменьшенным и часть пути проделывает на игрушечном автомобиле. Вернув свой привычный рост, Дюк спасает от нападения инопланетян своих близняшек, которых, в итоге, похищают инопланетяне. Дюк отправляется их спасать.

Пройдя несколько разрушенных кварталов, Дюк убивает огромного командира штурмовиков и спускается в подземелье, где пришельцы организовали «Улей», где хранятся похищенные женщины. Не имея возможности помочь несчастным Дюк вынужден пройти мимо и наблюдать смерть своих близняшек. Уничтожив несколько десятков коконов, Дюк попадает на ледовую арену, где сталкивается с Королевой. Убив её и вырвав её язык, Дюк теряет сознание. Последнее что он видит — подбегающего к нему солдата.

Дюк приходит в себя в стриптиз-баре. Милая девушка предлагает Дюку найти презерватив, попкорн и фаллоимитатор, после чего обещает ему приятную ночь. После того, как он находит все предметы, Дюк оказывается в комнатке для приватных танцев, но неожиданно его видение прерывается и он просыпается на борту вертолёта. Летательный аппарат сбивают пришельцы, и Главный герой оказывается на крыше «Бургер Дюка». После нескольких стычек с пришельцами он проникает внутрь заведения и, уменьшившись, проходит через затопленную кухню, где помогает неизвестной девушке. Получив оружие уменьшитель, Нюкем убивает несколько свинокопов и, сбив с десяток летательных аппаратов пришельцев, наконец-то отправляется к дамбе.

Под мелодию «Полёт Валькирии» Вагнера в жанре метал, Дюк расстреливает свинокопов на шоссе из гранатомета. Высадившись, он продолжает путь на бигфуте, но вскоре бензин заканчивается и ему приходится пойти на ближайшую заправку. После чего, добравшись до заброшенного городка Морнингвуд, Нюкем в стиле вестерн под музыку кантри расправляется со свиньями и, вновь заправив бигфут, едет дальше. В третий раз за бензином придется идти в заброшенную шахту. Проехав на вагонетках, Дюк добирается до дамбы, попутно утопив свой автомобиль.

Встретив президента, Нюкем вынужден выслушать обвинения в свой адрес. Президент негодует из-за того, что главный герой устроил бойню и тем самым сорвал мирные переговоры с пришельцами. После этого Дюк намеревается спуститься вниз и перекрыть энергию инопланетянам, но на дамбе появляется огромный военачальник пришельцев и герой вступает с ним в бой. Далее Дюк спускается во внутренние помещения дамбы. Покатавшись на погрузочном каре и задавив несколько свинокопов, Дюк снова уменьшается, проходит через работающий генератор и обесточивает дамбу. Снова увеличившись, он встречается со старым работником дамбы. Далее следует схватка с огромным осьминогом на движущемся кране, убив которого, Дюк должен пройти через затопленные помещения дамбы. Под водой он сталкивается с огромной Энергетической пиявкой. После того как она повержена, Нюкем взрывает дамбу и тем самым прекращает подачу энергии пришельцам.

Выбравшись на поверхность, Главный герой вступает в схватку с императором Циклоидом. После того как Дюк обездвиживает его, появляется президент и по рации отдаёт приказ нанести ядерный удар по пришельцам, но тут Циклоид приходит в себя и быстро расправляется с президентом и его свитой, после чего Нюкем окончательно добивает императора.

Позднее показывается ролик с пресс-конференцией, где Дюку задают вопрос: «Что вы собираетесь делать теперь, после спасения мира?», на который он отвечает: «Хочу стать президентом. Да здравствует король, детка!» Игра заканчивается.